21世紀の有機合成化学産業では地球環境への格段の配慮が求められており、環境負荷の少ない素反応や反応剤の開発はもとより、反応装置や実施手順を含めた合成プロセス全体の改良・革新が日々検討されている。反応や精製に用いる「溶媒」も環境に影響を与える重要な因子の一つであり、グリーン基準に適合した溶媒の利用が推奨される。筆者は、産業利用できる溶媒の選択肢を広げることを目的として、21世紀に開発された日本発の疎水性エーテル系溶剤、シクロペンチルメチルエーテル(CPME)および4-メチルテトラヒドロピラン(4-MeTHP)の有機合成反応溶媒としての活用を検討した。
一般にエーテル系溶媒は有機化合物や反応剤との相性が良く、合成反応に頻繁に活用されるが、実験室で多用されるテトラヒドロフラン(THF)は水と任意に混じり合うため、使用後にリサイクルすることは困難であり、長期保存において過酸化物が生成する欠点もある。ジエチルエーテルやジイソプロピルエーテルは水と混和しにくいが、いずれも引火点が低く、安全面に課題がある。
CPMEや4-MeTHPは、THFの替わりとして利用される2-MeTHFより高い疎水性を持つため、反応や抽出後に、容易に回収・再利用できる。また、安価であり、引火点も比較的高いため、安全性が高い。発表者は、CPMEや4-MeTHPが、THFや2-MeTHFに比べてフリーラジカルに対して安定であること実証し、カップリング反応をはじめとする各種反応の溶媒として利用できることを明らかにした(Fig 1)。幅広い温度領域で使用できるメリットも生かし、温度可変を含む他成分連結型のワンポット反応にも成功した(Fig 2)。反応後は通常の後処理によって回収でき、再利用することも可能である(Fig 3)．
本研究を通じて、CPMEや4-MeTHPに適さない反応も明らかになった。 CPMEと4-MeTHPの沸点は既存のエーテル系溶媒の沸点と比較するとやや高めであり、低分子量の揮発性物質や香料の合成・精製などでの使用は控えるのがよい（式１）。また、ルイス酸を使用する反応では、溶媒の配位によって試薬が失活する場合もあり（式２）、強力なルイス酸では溶媒が分解した（式３）。
一方、展望として、ハロゲン代替溶媒としての活用が挙げられる。溶媒のグリーン度評価においてハロゲン溶媒は「問題」または「有害」に分類されており、代替溶媒の開発は長年の懸案事項である。実験室で主にハロゲン溶媒が使用されるいくつかの反応に対して、4-MeTHPによる代替の可能性を調査した結果、酸化、エポキシ化、アミド化、エステル化、オレフィンメタセシスなどに使用できることが明らかになった（式４〜６）。ただし、酸化・エポキシ化反応においては、条件によって溶媒が微量分解することもあり、不純物解析が必要となるプロセス開発での使用にあたっては注意が必要である。
論文
「シクロペンチルメチルエーテル(CPME)および4-メチルテトラヒドロピラン(4-MeTHP)の 基本有機化学特性と反応溶媒としての応用」(2021)『有機合成化学協会誌』79(6)p.547-557.
「4-Methyltetrahydropyran (4-MeTHP): Application as an Organic Reaction Solvent」(2019)『Chem. Asian J.』14(21)p.3921-3937.
「Grignard Reactions in Cyclopentyl Methyl Ether (CPME)」(2016)『Asian J. Org. Chem.』5(5)p.636-645.
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