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研究テーマ
ライフサイエンス
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工学部生命工学科

神経障害性疼痛のメカニズム解明と治療薬開発 -ノシスタチン由来経口ペプチド鎮痛薬, エーラス・ダンロス症候群の疼痛モデル-

工学部

生命工学科

分子生体機能学研究室

芦高恵美子 教授

共同研究者

大阪医科大学 麻酔科学教室南 敏明
伊藤誠二
島根大学 総合科学研究支援センター松本 健一

神経障害性疼痛は、糖尿病、癌、脊髄損傷に伴い、末梢神経系や中枢神経系の損傷や機能障害によって引き起こされ、本来痛みと感じない「触る」などの刺激が痛みとなるアロディニア(異痛症)が見られる。非ステロイド性抗炎症薬やモルヒネなどの麻薬性鎮痛薬でも著効しない難治性の慢性疼痛である。神経ペプチド・ノシスタチンの誘導体が、経口投与により糖尿病に伴うアロディニアを抑制することを明らかにした。また、神経障害性疼痛が認められる遺伝性結合組織疾患のエーラス･ダンロス症候群について、マウスモデルを確立し、アロディニアの発症、有髄神経の応答過敏、脊髄の中枢性感作が見られることを明らかにした。

１．神経ペプチド・ノシスタチンによる神経障害性疼痛の抑制

ノシスタチン由来ペプチドの経口投与による鎮痛作用

ノシスタチン(NST)は、オピオイドペプチドのノシセプチン/オーファンFQ(N/OFQ)と同じ前駆体に存在する神経ペプチドである(Fig.1A)。NSTを髄腔内投与すると、触刺激が痛みとなるアロディニアを抑制する(Nature1998, 特許1997, 2000)。

NSTのアミノ酸配列を基にしたペプチド誘導体を作製し、経口投与で鎮痛効果を有するペプチドを探索した。

経口投与のNST由来ペプチド(NST-P)が、ストレプトゾトシン(STZ)誘導糖尿病モデルマウスのアロディニアを抑制した(Fig.1B)。

Fig.1 (A) NSTのアミノ酸配列, (B) 糖尿病マウスへのNST由来ペプチド経口投与によるアロディニア抑制

ノシスタチンのフォトアフィニティーリガンド

ノシスタチン(NST)受容体の同定のために、フォトアフィニティーリガンドを開発した（日本新薬株式会社より供与）。

アビジン、高親和性ビオチン、光反応用アジド基をもつNSTフォトアフィニティーリガンドを作製した(Fig.2A)。

Biotin-(AC5)2-[Y6,azF14]-bNST(Pb-NST) は、髄腔内投与によりアロディニアを抑制した(Fig.2B)。

脊髄切片とPb-NSTの結合実験より、58kDaと64kDaの結合タンパク質が検出できた。

Fig.2 NSTフォトアフィニティーリガンド(A)とアロディニア抑制(B)

経口ペプチド鎮痛薬

  • ノシスタチン由来ペプチドの経口投与による鎮痛作用
  • ノシスタチンフォトアフィニティーリガンドを用いた受容体の同定
  • 神経障害性疼痛の治療薬の開発・鎮痛活性ペプチド含有食品の探索につながる

２．エーラス･ダンロス症候群の慢性疼痛

テネイシンX遺伝子欠損マウスの疼痛

エーラス･ダンロス症候群(EDS)は、遺伝性結合組織疾患で、皮膚の過伸展、関節過可動などがみられる。病気の進行により、患者の約90%が全身性疼痛や神経障害性疼痛などの慢性疼痛になる。

細胞外マトリックスタンパク質のテネイシンX(TNX)は、EDSの原因遺伝子の１つである。TNX欠損やハプロ不全がEDSを引き起こす.

TNX遺伝子欠損マウスでは、アロディニアが誘発された(Fig.3A)。

周波数の異なる経皮的電気刺激解析により、TNX欠損マウスでは有髄神経が応答過敏であった(Fig.3B)。

Fig.3 TNX欠損マウスの疼痛反応(A)と有髄神経応答(B)

エーラス･ダンロス症候群の疼痛モデル

  • エーラス・ダンロス症候群の慢性疼痛をマウスモデルを用いて世界で初めて解析
  • テネイシンＸ欠損マウスに患者と同様の疼痛が生じることを確認
  • 慢性疼痛の発症メカニズム解明と治療方法確立につながる

論文

「Mechanical allodynia in mice with tenascin-X deficiency associated with Ehlers-Danlos syndrome」(2020)Okuda-AshitakaEmiko et al.『Scientific Reports』10p.6569.

「Development of a novel photoaffinity probe for labeling nocistatin receptor」(2018)HaradaMasashi et al.『Biochemical and Biophysical Research Communications』501p.514-519.

「Nocistatin, a peptide that blocks nociceptin action in pain transmission」(1998)Okuda-AshitakaEmiko et al.『Nature』392p.286-289.

研究者INFO: 工学部 生命工学科 分子生体機能学研究室 芦高恵美子 教授

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