神経障害性疼痛は、糖尿病、癌、脊髄損傷に伴い、末梢神経系や中枢神経系の損傷や機能障害によって引き起こされる。痛覚過敏、本来痛みと感じない「触る」などの刺激が痛みとなるアロディニア(異痛症)、自発痛が見られる。非ステロイド性抗炎症薬やモルヒネなどの麻薬性鎮痛薬でも著効しない難治性の慢性疼痛である。神経ペプチド・ノシスタチン誘導体が経口投与で鎮痛作用をもつことを明らかにした。また、遺伝性結合組織疾患のエーラス･ダンロス症候群の慢性疼痛マウスモデルを確立した。
ノシスタチン(NST)は、オピオイドペプチドのノシセプチン/オーファンFQ(N/OFQ)と同じ前駆体に存在する神経ペプチドである(Fig.1A)。NSTを髄腔内投与すると、触刺激が痛みとなるアロディニアを抑制する(Nature1998, 特許1997, 2000)。
NSTのアミノ酸配列を基にしたペプチド誘導体を作製し、経口投与で鎮痛効果を有するペプチドを探索した。
経口投与のNST由来ペプチド(NST-P)が、ストレプトゾトシン(STZ)誘導糖尿病モデルマウスのアロディニアを抑制した(Fig.1B)。
ノシスタチン(NST)受容体の同定のために、フォトアフィニティーリガンドを開発した（日本新薬株式会社より供与）。
アビジン、高親和性ビオチン、光反応用アジド基をもつNSTフォトアフィニティーリガンドを作製した(Fig.2A)。
Biotin-(AC5)2-[Y6,azF14]-bNST(Pb-NST) は、髄腔内投与によりアロディニアを抑制した(Fig.2B)。
脊髄切片とPb-NSTの結合実験より、58kDaと64kDaの結合タンパク質が検出できた。
エーラス･ダンロス症候群(EDS)は、遺伝性結合組織疾患で、皮膚の過伸展、関節過可動などがみられる。病気の進行により、患者の約90%が全身性疼痛や神経障害性疼痛などの慢性疼痛になる。
細胞外マトリックスタンパク質のテネイシンX(TNX)は、EDSの原因遺伝子の１つである。TNX欠損やハプロ不全がEDSを引き起こす.
TNX遺伝子欠損マウスでは、アロディニアが誘発された(Fig.3A)。
周波数の異なる経皮的電気刺激解析により、TNX欠損マウスでは有髄神経が応答過敏であった(Fig.3B)。
論文
「Mechanical allodynia in mice with tenascin-X deficiency associated with Ehlers-Danlos syndrome」(2020)『Scientific Reports』10p.6569.
「Development of a novel photoaffinity probe for labeling nocistatin receptor」(2018)『Biochemical and Biophysical Research Communications』501p.514-519.
「Nocistatin, a peptide that blocks nociceptin action in pain transmission」(1998)『Nature』392p.286-289.
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