有機合成化学における反応溶媒の役割は極めて重大であり，特に大規模な工場レベルでの製造プロセスでは，原料や試薬に対する相溶性に加えて，安定性，回収・再利用性，安全性，価格などに優れた溶媒が求められている．発表者は，今世紀に開発された日本発の疎水性エーテル系溶媒，シクロペンチルメチルエーテル(CPME)ならびに4-メチルテトラヒドロピラン(4-MeTHP)の基本有機化学特性を解明し，幅広い有機合成反応における溶媒としての活用法を提案した．
エーテル系溶媒は有機基質や反応剤と相性がよく，合成反応の溶媒として活用されることが多いが，実験室で汎用されるテトラヒドロフラン(THF)は水と任意に混じり合うため，使用後にリサイクルすることは困難である．ジエチルエーテルは水と混和しないが，特殊引火物に指定されており，工業利用に不適合である．
一方，CPMEや4-MeTHPは水への溶解性が低く，通常の抽出・蒸留操作によって効率的に回収することが可能であり，安全性もTHFと同等である．発表者は，CPMEや4-MeTHPが，THFや2-MeTHFに比較してフリーラジカルに対する安定性が高いことを証明し，Grignard反応をはじめとする様々な反応の溶媒として利用できることを実証した(Fig 1)．
これらの溶媒は液体で存在する温度領域が広いため，低温〜高温領域での様々な反応に適用でき，反応後は簡便かつ効率的に再利用することが可能である(Fig 2 and 3)．
素反応への広範な適用性を調査した後，医薬合成への実践例として，慢性疼痛治療薬であるトラマドール塩酸塩ならびにホルモン受容体陽性乳癌治療薬であるタモキシフェンの合成を，CPMEと4-MeTHP溶媒のみで実施した．Grignard反応やハロゲン-リチウム交換反応などがこれらの溶媒中で効率的に進行することを確認し，標的分子である医薬品を高収率で合成することに成功した．
反応によっては4-MeTHPが有害なハロゲン溶媒の代替として利用できる場合もあり，今後，さらなる用途展開が期待できる．一方で，これらの溶媒はルイス酸共存下の反応に適用性が低いことも見出しており，さらなる代替溶媒の探索や不適合性を回避する反応条件の改良などが求められる．
論文
「4-Methyltetrahydropyran (4-MeTHP): Application as an Organic Reaction Solvent」(2018)『Chem. Asian J.』14(21)p.3921-3937.
「Grignard Reactions in Cyclopentyl Methyl Ether (CPME)」(2016)『Asian J. Org. Chem.』5(5)p.636-645.
「Evaluation of Cyclopentyl Methyl Ether (CPME) as a Solvent for Radical Reactions」(2013)『Tetrahedron』69(10)p.2251-2259.
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