発熱の分子・細胞メカニズムと薬物評価
炎症、感染、脳出血にはしばしば発熱や痛覚過敏がともなう。これらの病態は生体防御としての側面と、増悪因子としての側面があり、適切な制御が望まれる。そのためには、これらの病態の分子・細胞メカニズムを解明することが必要である。本研究室では様々なマウスの発熱モデルを用いて、その分子・細胞メカニズムを研究している。この実験系を用いて、発熱時の病態に対する薬物の効果を評価することもできる。
神経障害性疼痛治療薬の開発 -ノシスタチン由来経口ペプチド鎮痛薬, エーラス・ダンロス症候群の疼痛モデル-
神経障害性疼痛は、糖尿病、癌、脊髄損傷に伴い、末梢神経系や中枢神経系の損傷や機能障害によって引き起こされる。痛覚過敏、本来痛みと感じない「触る」などの刺激が痛みとなるアロディニア(異痛症)、自発痛が見られる。非ステロイド性抗炎症薬やモルヒネなどの麻薬性鎮痛薬でも著効しない難治性の慢性疼痛である。神経ペプチド・ノシスタチン誘導体が経口投与で鎮痛作用をもつことを明らかにした。また、遺伝性結合組織疾患のエーラス･ダンロス症候群の慢性疼痛マウスモデルを確立した。
１．神経ペプチド・ノシスタチンによる神経障害性疼痛の抑制
ノシスタチン由来ペプチドの経口投与による鎮痛作用
ノシスタチン(NST)は、オピオイドペプチドのノシセプチン/オーファンFQ(N/OFQ)と同じ前駆体に存在する神経ペプチドである(Fig.1A)。NSTを髄腔内投与すると、触刺激が痛みとなるアロディニアを抑制する(Nature1998, 特許1997, 2000)。
NSTのアミノ酸配列を基にしたペプチド誘導体を作製し、経口投与で鎮痛効果を有するペプチドを探索した。
経口投与のNST由来ペプチド(NST-P)が、ストレプトゾトシン(STZ)誘導糖尿病モデルマウスのアロディニアを抑制した(Fig.1B)。
ノシスタチンのフォトアフィニティーリガンド
ノシスタチン(NST)受容体の同定のために、フォトアフィニティーリガンドを開発した（日本新薬株式会社より供与）。
アビジン、高親和性ビオチン、光反応用アジド基をもつNSTフォトアフィニティーリガンドを作製した(Fig.2A)。
Biotin-(AC5)2-[Y6,azF14]-bNST(Pb-NST) は、髄腔内投与によりアロディニアを抑制した(Fig.2B)。
脊髄切片とPb-NSTの結合実験より、58kDaと64kDaの結合タンパク質が検出できた。
経口ペプチド鎮痛薬
- ノシスタチン由来ペプチドの経口投与による鎮痛作用
- ノシスタチンフォトアフィニティーリガンドを用いた受容体の同定
- 神経障害性疼痛の治療薬の開発・鎮痛活性ペプチド含有食品の探索につながる
２．エーラス･ダンロス症候群の慢性疼痛
テネイシンX遺伝子欠損マウスの疼痛
エーラス･ダンロス症候群(EDS)は、遺伝性結合組織疾患で、皮膚の過伸展、関節過可動などがみられる。病気の進行により、患者の約90%が全身性疼痛や神経障害性疼痛などの慢性疼痛になる。
細胞外マトリックスタンパク質のテネイシンX(TNX)は、EDSの原因遺伝子の１つである。TNX欠損やハプロ不全がEDSを引き起こす.
TNX遺伝子欠損マウスでは、アロディニアが誘発された(Fig.3A)。
周波数の異なる経皮的電気刺激解析により、TNX欠損マウスでは有髄神経が応答過敏であった(Fig.3B)。
エーラス･ダンロス症候群の疼痛モデル
- エーラス・ダンロス症候群の慢性疼痛をマウスモデルを用いて世界で初めて解析
- テネイシンＸ欠損マウスに患者と同様の疼痛が生じることを確認
- 慢性疼痛の発症メカニズム解明と治療方法確立につながる
論文
「Mechanical allodynia in mice with tenascin-X deficiency associated with Ehlers-Danlos syndrome」(2020)『Scientific Reports』10p.6569.
「Development of a novel photoaffinity probe for labeling nocistatin receptor」(2018)『Biochemical and Biophysical Research Communications』501p.514-519.
「Nocistatin, a peptide that blocks nociceptin action in pain transmission」(1998)『Nature』392p.286-289.
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